Melamin được Liebig tổng hợp lần đầu tiên vào năm 1834. Đầu tiên canxi cyanamid được chuyển thành dicyandiamid sau đó đun nóng đến trên nhiệt độ nóng chảy để tạo thành melamin. Tuy nhiên, hiện nay các quy trình sản xuất melamin trong công nghiệp đều dùng urê theo phương trình phản ứng sau:

Phản ứng được diễn giải theo hai bước sau.

Đầu tiên urê phân hủy tạo thành axit cyanic và ammoni, đây là phản ứng thu nhiệt:

Sau đó axit cyanic polyme hóa tạo thành melamin và khí carbon dioxit:

Phản ứng sau là tỏa nhiệt, nhưng xét toàn bộ quá trình là phản ứng thu nhiệt.